Macaulay Culkin pochádza z umeleckej rodiny – je tretím zo siedmych detí divadelného herca írskeho pôvodu Christophera Culkina. Už od svojich 4 rokoch hral v TV reklamách a v divadle. Navštevoval Školu amerického baletu.

Po niekoľkých vedľajších úlohách z neho rázom učinila detskú hereckú hviezdu postava osemročného Kevina, ktorého rodičia nedopatrením nechajú cez vianočné sviatky doma a on tam zažije celú radu dobrodružstva s dvoma zlodejmi v mimoriadne úspešnej rodinnej komédii Sám doma.

V roku 1998 sa oženil so sedemnásťročnou Rachel Minerovou a bol známy tiež svojim priateľským vzťahom k Michaelovi Jacksonovi. Zahral si dokonca v jeho klipe „Black Or White“.